诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
站在历史的十字路口 中共二十大如何与世界对话？******
(中共二十大·观察)站在历史的十字路口 中共二十大如何与世界对话？
中新社北京10月20日电 题：站在历史的十字路口 中共二十大如何与世界对话？
中新社记者 邓敏
中共二十大正在北京举行。世界各个国家和政党如此瞩目是次大会，不仅想看懂全球第二大经济体实现中国式现代化的施工图，也在观察中国如何定位自身与世界的关系，能否继续以负责任大国角色为动荡中的世界注入稳定和确定的正能量。
10月16日，中国共产党第二十次全国代表大会在北京人民大会堂隆重开幕。 中新社记者 毛建军 摄在二十大报告中，外界关切的重要议题得到了清晰明确的回应：中共如何看待世界大势与中国发展，中国希望推动建设什么样的世界，构建什么样的新型国际关系，新时代中国将实行什么样的外交政策……
世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开，人类社会面临前所未有的挑战。“世界又一次站在历史的十字路口，这个路口指的就是和平与发展。”外交学院副院长高飞称。
中共老一辈政治家曾作出和平与发展是当今世界两大主题的历史性判断，中国也始终坚持维护世界和平、促进共同发展的外交政策。当此之时，百年未有之大变局加速演进，世界进入新的动荡变革期。一方面，和平、发展、合作、共赢的历史潮流不可阻挡；另一方面，恃强凌弱、巧取豪夺、零和博弈等霸权霸道霸凌行径危害深重。世界各国人民皆面临何去何从的抉择。
正是在这个关键的历史十字路口，中共二十大旗帜鲜明地亮出了中国的抉择：促进世界和平与发展，推动构建人类命运共同体。这是新时代中国外交的总目标，也是为人类前途命运的世界之问、时代之问、历史之问提供的中国智慧与答题方案。
联合国秘书长古特雷斯说，我们践行多边主义的目的，就是要建立人类命运共同体。中共二十大报告指，中国提出了全球发展倡议、全球安全倡议，愿同国际社会一道努力落实。显然，这是在进一步丰富人类命运共同体理念，也是在向全世界重申，中国是构建人类命运共同体的倡导者，更是践行者。
过去十年，得益于共商共建共享的“一带一路”倡议，东非有了高速公路，马尔代夫有了跨海大桥，老挝由“陆锁国”变为“陆联国”，中欧班列也成为保障全球物流稳定畅通的重要生命线。“从‘一带一路’倡议到人类命运共同体理念、全球发展倡议、全球安全倡议的提出和实践，近十年来中国在国际舞台上一直在展现着负责任大国的形象。”印度尼西亚学者维罗妮卡如是说。
正因如此，人们也有理由相信，以中共二十大为新的起点，坚持对外开放基本国策、奉行互利共赢开放战略的中国，将会打造更多的国际公共产品和国际合作平台，更好惠及各国人民。
资料图：陕西西安，中欧班列(西安—汉堡)整装待发。(无人机照片) 中新社发 黄鑫 摄值得注意的是，在论述中国式现代化的本质要求时，二十大报告亦指中国式现代化要“推动构建人类命运共同体，创造人类文明新形态”。这表明，中共既强调现代化的中国特色，也“胸怀天下”，并致力于为实现现代化营造稳定的外部环境。其具体表现就是推动构建新型国际关系，在“新征程”上以此作为中国外交布局的核心要素：
——促进大国协调和良性互动，推动构建和平共处、总体稳定、均衡发展的大国关系格局。
——坚持亲诚惠容和与邻为善、以邻为伴周边外交方针，深化同周边国家友好互信和利益融合。
——秉持真实亲诚理念和正确义利观加强同发展中国家团结合作，维护发展中国家共同利益。
然而，全球和平赤字、发展赤字、安全赤字、治理赤字加重，也是不争的事实。尤其是某些国家正“筑墙设垒”，试图“脱钩断链”，单边制裁、极限施压，无所不用其极。对此，中共二十大强调，中国积极参与全球治理体系改革和建设，“中国永远不称霸、永远不搞扩张”。这正是在努力增信释疑，避免“修昔底德陷阱”，化解“金德尔伯格陷阱”，以制度改革和创新破解“集体行动难题”，共担全球治理责任，共建公正、合理的国际秩序。
外界注意到，在论述中国奉行独立自主的和平外交政策时，二十大报告提出，坚决反对一切形式的霸权主义和强权政治，反对冷战思维，反对干涉别国内政，反对搞双重标准。“这一系列反对恰恰体现出中国敢于斗争的精神。”高飞说，“中国反对的这些行为都和人类进步发展方向相悖，是导致世界出现诸多问题、不能有效合作的重要原因。作为一个负责任、讲原则、守底线的国家，中国不愿意也不能够看着世界滑向霸权主义、强权政治，走到新冷战的地步。”
复旦大学中国研究院特邀副研究员刘典称，当前，国际社会比以往任何时候都更需要和平稳定。“在此时点，中共二十大提出的一系列政策，既为中国更好应对当下世界局势，亦令中国成为全球政治经济体系的重要‘稳定器’。”
中共二十大明确传递出对世界光明前途的信心，同时对“风高浪急甚至惊涛骇浪”亦有清醒认知。路虽远，行则将至。中共将如何以中国式现代化实现民族复兴，兑现以中国新发展为世界提供新机遇的承诺，值得期待。(完)
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